发病机制
发病机制:
1.尿素循环 体内氨基酸分解而产生的氨,以及由肠管吸收的氨,是体液的正常成分,但过量的氨具有神经毒性。人体对氨的主要解毒方式是在肝内将氨合成尿素,再随尿排出。合成尿素的代谢途径称为尿素循环(urea cycle)。通过尿素循环和其他解毒方式,血氨得以维持于正常水平,一般为27~82μmol/L(50~130μg/dl)。尿素循环必须有6种酶的参与(图1):
(1)形成氨甲酰磷酸:首先,在线粒体内,氨与CO2在氨甲酰磷酸合成酶(carbamyl phosphate synthetase,CPS)和变构激活因子N-乙酰谷氨酸的作用下形成氨甲酰磷酸。
(2)合成瓜氨酸:氨甲酰磷酸在鸟氨酸氨甲酰基转移酶(ornithine transcarbamoylase,OTC)的作用下与鸟氨酸缩合成瓜氨酸,然后通过线粒体膜进入细胞质。
(3)形成精氨酰琥珀酸:在细胞质中,瓜氨酸和天冬氨酸经由精氨酰琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase,AS)的作用形成精氨酰琥珀酸。
(4)分解成为精氨酸和延胡索酸:精氨酰琥珀酸由精氨酰琥珀酸裂解酶(argininosuccinase,AL)分解成为精氨酸和延胡索酸。
(5)分解成鸟氨酸和无毒尿素:然后,精氨酸酶(arginase,ARG)将精氨酸分解成鸟氨酸和无毒尿素,前者又被转化为瓜氨酸,后者由肾排出。
(6)N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase,NAGS):尿素循环所需的N-乙酰谷氨酸(NAG)系由谷氨酸和乙酰辅酶A经过N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase,NAGS)催化而成。
2.酶缺陷 当该循环中某一种酶有先天性缺陷时,由氨合成尿素的过程发生障碍,游离的氨蓄积体内,形成高氨血症,临床上表现为严重的脑功能障碍。
实验室检查
实验室检查:
1.
血氨增高 本病时
血氨常为234.8~587μmol/L(400~1000μg/dl),正常值为27~82μmol/L(46~139μg/dl)。高氨血症昏迷时,
血氨可高达352.2~1526.2μmol/L(600~2600μg/dl)。
2.氨基酸定量分析 检查血和尿的氨基酸,以判定有无特异性增高。应特别注意
谷氨酸、
谷氨酰胺、
丙氨酸、瓜氨酸、
精氨酸和精氨酰琥珀尿的定量分析,以区别尿素循环的酶缺陷。表1为尿素循环病时高氨血症的生化特点。
3.蛋白负荷试验 尿素循环障碍时,对蛋白食不耐受,可做蛋白负荷试验以供临床诊断和杂合子检出。早餐自然进食,给蛋白质1g/kg,观察
血氨以及血、尿中氨基酸和乳清酸的变化,每2小时测1次,共3次。
4.测血葡萄糖,血气分析,尿中有机酸 尿素循环障碍时常有呼吸性碱中毒。有机酸尿症也常伴高氨血症,但与尿素循环疾病不同,因其血糖降低,有代谢性酸中毒,尿中排出特异的有机酸。
5.酶活性测定 氨甲酰磷酸合成酶(CPS)活性缺乏引起的高氨血症需经皮做肝活检以测定CPS活性。鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺乏的诊断也需测肝细胞OTC活性。瓜氨酸血症的诊断应测精氨基琥珀酸合成酶(AS)的活性是否缺乏,此时可用肝细胞或皮肤成纤维细胞的酶。精氨基琥珀酸尿症时,可测肝细胞、末梢红细胞、皮肤成纤维细胞内精氨基琥珀酸裂解酶(AL)的活性。疑为
精氨酸血症时,应测肝、红细胞、白细胞
精氨酸酶的活性。
6.基因分析 可以用分子遗传学方法进行DNA诊断的有OTC缺乏和CPS缺乏。
7.产前诊断 羊水细胞或绒毛做基因分析,可以早期诊断OTC缺乏。测羊水细胞或绒毛的酶活性,可诊断AL缺乏和AS缺乏;测羊水中特殊的氨基酸水平,可助诊断。
8.杂合子检出 可根据家系分析、蛋白负荷试验、基因分析或酶活性检查。
鉴别诊断
鉴别诊断:
1.新生儿一过性高氨血症(neonatal transient hyperammonemia) 主要见于
早产儿。血氨极高者症状出现早,有严重神经系统抑制症状,呼吸困难。如及早血液透析,可在5天内症状缓解,预后较好。低体重儿也可见到无症状性高氨血症,原因不明。
2.有机酸尿症(organic acidurias) 常伴高氨血症。其特点是:血氨基酸定量正常,尿乳清酸不高,尿中有特异的有机酸增多,血糖低,血甘氨酸增高,有
代谢性酸中毒。
3.赖氨酸尿性蛋白不耐症(lysinuric protein intolerance) 伴有高氨血症。由于肾小管和肠上皮对精氨酸、赖氨酸及鸟氨酸的转运缺陷,血中有上述各氨基酸的增高,影响尿素循环的代谢功能。
4.高氨血症-高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸尿症(hyperammonemia hyperonithinemia homocitrullinuria) 即HHH综合征,系鸟氨酸向线粒体内的转运障碍。
治疗
治疗:
1.急性高氨血症性昏迷的治疗
(1)禁蛋白摄入:静脉输入葡葡糖和胰岛素,以补充热卡,减少体内蛋白分解。
(2)做血液透析或腹腔透析:以清除过多的氨。
(3)药物治疗:
①
苯甲酸钠:静脉注入
苯甲酸钠0.25g/kg,随之0.25~0.5g/(kg·d);或用同量的苯
乙酸钠。
②盐酸
精氨酸:0.8g/kg即刻给,以后0.2~0.8g/(kg·d)。
2.长期治疗 尿素循环缺陷时的高氨血症常需长期治疗。
(1)饮食疗法:给低蛋白饮食。OTC缺乏时,蛋白入量0.6g/(kg·d),补充必需氨基酸0.5~0.7g/(kg·d),瓜氨酸0.18mg/(kg·d),精氨基琥珀酸尿症时,蛋白入量1.2~1.5g/(kg·d),补充
精氨酸0.4~0.7g/(kg·d)。
(2)建立代谢旁路:用药物建立代谢旁路,以排出过多的氨,使血氨近于正常。可用的药物有:
①
苯甲酸钠:0.25g/(kg·d),可与甘氨酸结合,形成马尿酸,很快由尿排出。
②苯
乙酸钠:可与谷酰胺结合为苯乙酰谷酰胺,很快由尿排出。
③
精氨酸:是尿素循环的底物,可促氮产物(氨)的排出。一般0.4~0.7g/(kg·d)。
④氨甲酰
谷氨酸:可提供N-乙酰
谷氨酸,以活化尿素循环第一步所需的CPS酶。
3.其他治疗 应避免应激反应和间发感染,以防高氨血症加剧。有惊厥者,不宜应用
丙戊酸钠,因可能诱发严重的高氨血症。肝移植对CPS缺乏和OTC缺乏有一定效果。
预防
预防:
1.杂合子检出 可根据家系分析,蛋白负荷试验,基因分析或酶活性检查。
2.产前诊断 羊水细胞或绒毛做基因分析,可以早期诊断OTC缺乏。测羊水细胞或绒毛的酶活性,可诊断AL缺乏和AS缺乏;测羊水中特殊的氨基酸水平,可助诊断。
根据以上可做好遗传学咨询工作,必要时可终止妊娠。